Príčina tohto ochorenia nie je doposiaľ presne známa. Pripúšťa sa určitá genetická náchylnosť, kedy sa ochorenie môže vyskytnúť u viacerých členov rodiny (napríklad matky a dcéry alebo u sestier). Mnohí pacienti však výskyt takéhoto ochorenia v rodine neudávajú. Nezistil sa doposiaľ žiaden jednoznačný vyvolávajúci faktor, ktorý by celé ochorenie spúšťal. Aj keď nevieme, čo ochorenie priamo vyvoláva, vieme, ako vzniká. Rozhodujúcu úlohu tu zohráva porucha imunitného systému. Imunita má obrannú úlohu v organizme. Imunitný systém nás chráni proti cudzorodým látkam (napríklad baktériám a vírusom) tvorbou protilátok. Pri lupuse dochádza k poruche imunitného systému v tom zmysle, že organizmus tvorí protilátky namierené proti vlastným tkanivám. Tieto protilátky, nazývané ako autoprotilátky, napádajú vlastné bunky tela akoby boli cudzie a snažia sa ich zničiť. Týmto mechanizmom dochádza k vzniku zápalu a následnému poškodeniu postihnutých tkanív.